Durante a adolescência, foi locutor de programa de rádio Pila No Ar e começou a colaborar regularmente com artigos, crônicas e contos em revistas da cidade, conquistando prêmios em concursos.
Em 1938, ajuda a fundar um jornalzinho chamado "A Inúbia" (mesmo sem saber exatamente o que isso vem significar) no Ginásio Mineiro. Ao final do curso, embora desatento, "levado" e irrequieto, conquista a medalha de ouro como o primeiro aluno da turma. Começa a colaborar regularmente com artigos, crônicas e contos nas revistas "Alterosas" e "Belo Horizonte". Participa de concursos de crônicas sobre rádio e de contos, obtendo seguidos prêmios.
No início da década de 1940, começou a cursar a Faculdade de Direito e ingressou no jornalismo como redator da Folha de Minas. O primeiro livro de contos, Os grilos não cantam mais, foi publicado em 1941, no Rio de Janeiro quando o autor tinha apenas dezoito anos, e sendo que alguns contos do livro foram escritos quando Fernando Sabino tinha apenas quatorze anos.
Mudou-se para o Rio de Janeiro em 1944. Depois de se formar em Direito na Faculdade Federal do Rio de Janeiro em 1946, viajou com Vinicius de Moraes aos Estados Unidos da América, onde morou por dois anos em Nova Iorque com sua primeira esposa Helena Sabino e a primogenita Eliana Sabino.
Tornou-se colaborador regular do jornal Correio da Manhã, onde conheceu Vinicius de Moraes, de quem se tornou amigo. Esportista, bateu diversos recordes de nado de costas, sua especialidade, tornando-se campeão sul-americano dessas modalidade em 1939.
O encontro marcado, uma de suas obras mais conhecidas, foi lançada em 1956, ganhando edições até no exterior, além de ser adaptada para o teatro. Sabino decidiu, então (1957), viver exclusivamente como escritor e jornalista. Iniciou uma produção diária de crônicas para o Jornal do Brasil, escrevendo mensalmente também para a revista Senhor.
É exonerado, a pedido, em 1957, do cargo de escrivão, passando a viver exclusivamente de sua produção intelectual como escritor e jornalista. Passa a escrever crônica diária para o "Jornal do Brasil" e mensal para a revista "Senhor".
Até o ano de 1964, depois de sua volta ao Rio, dedica-se à produção de dezenas de roteiros e textos de filmes documentários para diversas empresas.
Fundou, em 1967, em conjunto com Rubem Braga, a Editora Sabiá, onde publicou livros de Vinicius de Moraes, Paulo Mendes Campos, Otto Lara Resende, Carlos Drummond de Andrade, Manuel Bandeira, Cecília Meireles e Clarice Lispector, entre outros.
Publicou O grande mentecapto em 1979, iniciado mais de trinta anos antes. A obra, que lhe rendeu o Prêmio Jabuti, e acabaria sendo adaptada para o cinema, com direção de Oswaldo Caldeira, em 1989, e também para o teatro. Em julho de 1999, recebeu da Academia Brasileira de Letras o prêmio Machado de Assis pelo conjunto de sua obra.
Faleceu em sua casa em Ipanema (zona sul no Rio de Janeiro), vítima de problemas no fígado, às vésperas do 81º aniversário. A pedido, o epitáfio é o seguinte: "Aqui jazz Fernando Sabino, que nasceu homem e morreu menino!"